发表期刊：Nature Immunology

影响因子：27.7

发表时间：2025年5月21日

研究疾病：哮喘

样本类型：健康者、轻至重度哮喘患者（均接受抗炎治疗）、接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者支气管活检样本

样本数量：8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本

10x Xenium：1张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的支气管活检样本；1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本

GEOMx DSP：1张切片（48个ROI），5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本

样本分组：健康 vs 哮喘；接受安慰剂 vs 接受Imatinib治疗

应用技术：10x Xenium、GEOMx DSP

研究背景

确定组织内细胞的空间位置对于了解驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这对于揭示疾病驱动机制具有重要意义。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘治疗，但仍有众多患者对治疗无明显反应，因此，有必要更深入地理解浸润性炎症细胞与支气管壁驻留结构细胞之间的相互作用。传统的研究缺乏空间分辨率，本研究采用单细胞空间转录组学技术，旨在揭示健康和哮喘状态下气道壁的细胞景观，识别促炎性细胞生态系统及其相互关系。

研究思路与结论

本文利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体与20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检标本。研究结果显示，健康与哮喘样本中均存在促炎细胞生态系统，特别聚焦于上皮-上皮下区和黏膜腺区。该生态系统以平滑肌层为界，表现出高水平的趋化因子和警报素表达，同时富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞及内皮细胞（EnC1、EnC2）。

从机制上讲，EnC2的高表达非典型趋化因子受体ACKR1，暗示其通过调节趋化因子的方式来控制免疫细胞的迁移。同时，肥大细胞主要分布在血管周围，它们通过分泌AREG参与上皮-基质相互作用，可能对组织修复过程产生影响。尽管哮喘患者接受抗炎治疗后，整体趋化因子和警报素的表达有所下调，但气道黏膜依然展现出显著的重塑过程：BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区形成更为紧密的聚合，同时，成纤维细胞和肥大细胞的浸润现象亦有所增加。

在胰腺干预实验中，Imatinib治疗显著抑制了大多数警报素和趋化因子的表达，并减少了肥大细胞（如CPA3和KIT的显著下降）及内皮细胞的促炎能力（IL33与ACKR1表达降低），从而显著降低了细胞聚集现象，并恢复了细胞的正常空间排列。此外，通过Drug2Cell工具与ChEMBL数据库的结合分析，发现特定药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在一些细胞类型中具有较高的靶点表达，为未来的个性化治疗提供了新的潜在靶点。

研究意义

本研究首次通过单细胞空间转录组学技术绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞及肥大细胞等构成的促炎细胞生态系统及其重塑机制。研究验证了空间位置对细胞功能表型的关键影响，并发现了哮喘中炎症聚焦的异常与药物抗性之间的关联。通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗实验，证实了靶向干预在重塑细胞空间组织及炎症微环境方面的有效性。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1和肥大细胞蛋白酶）及个性化用药提供了崭新思路，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制以及开发针对性治疗方案具有重要意义。

百奥锐评

1. 该研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在地域与治疗历史的差异，因此难以全面代表所有哮喘亚型的病理机制及治疗反应的多样性。此外，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）的mRNA转录丰度较低且现有细胞分割技术仍有限，可能导致关键免疫细胞的作用没有被捕获。未来的研究需要扩大样本规模，并结合多种技术手段，以更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究共集中于支气管壁的上皮及黏液腺区域，未来可进一步探究其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘发展中的作用。同时，结合临床数据与多组学分析将更有助于深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。对于关注生物医疗研究的您，我们建议访问918博天娱乐官网，以获取更多领先的研究成果与资讯。